- Denne teksten ble publisert som rask respons på kronikken «Antidepressive legemidler – klinisk praksis må endres» publisert i Tidsskrift for Norsk Legeforening. En betydelig forkortet og revidert utgave av denne teksten ble også publisert som Brev til redaktøren i papirutgaven av Tidsskrift for Norsk Legeforening, 133(8), s. 828, med tittelen «Feil fremstilling av kunnskapsstatus».
Slik jeg leser Vaaler og Fasmer sin kronikk, hvis kritikk er både betimelig og berettiget, mener de at forskrivningspraksis av antidepressiva bør informeres, styres, og eventuelt endres, basert på kunnskap om effekt og potensielle bivirkninger. De har flere gode poenger, blant annet at vi trenger mer forskningsbasert kunnskap om moderatorer for behandlingseffekt og mer metodisk stringent og rigorøs uavhengig effektforskning med lengre oppfølgingstid enn det som er normen i dag.
Samtidig unnlater Vaaler og Fasmer å presentere og referere til kritikk rettet mot flere av studiene de inkluderer i sin kronikk, samt nyere forskning som nyanserer bildet de ønsker å tegne.
Meta-analysen til Kirsch og kollegaer (1) har vært gjenstand for betydelig kritikk, både statistisk og metodisk (2, 3) samt når det gjelder fortolkningen av resultatene (4). Kirsch og kollegaer (1) fant en statistisk signifikant forskjell mellom antidepressiva og placebo (d = 0.32), men tolket denne forskjellen til å ikke være klinisk signifikant basert på en vilkårlig satt grenseverdi for klinisk signifikans (d = 0.50).
Meta-analysen til Turner og kollegaer (5), som Vaaler og Fasmer også refererer til, fant en effektstørrelse mellom medikament og placebo (g = 0.31) nesten identisk til funnene til Kirsch et al. (1), men har en helt annen tolkning av disse funnene i relasjon til den klinisk signifikante effekten av medikamentell behandling av depresjon (4). Flere re-analyser (2, 3) av dataene til Kirsch et al. (1) har heller ikke kunnet replikere resultatene.
I kronikken refereres det også til Fournier et al. (6) sin meta-analyse på effekten av antidepressiva på pasientnivå. Denne meta-analysen har imidlertid bare inkludert 6 studier med totalt 718 pasienter, hvorav tre studier er på imipramine og tre studier på paroxitene. Imipramine er en tricyclisk antidepressiva, og ikke SSRI eller SNRI hvis Vaaler og Fasmers kronikk handler om, som ikke lenger regnes som standard- eller førstelinjebehandling for depresjon. Det kan virke som Vaaler og Fasmer har gjort et selektivt valg i forhold til hvilke studier de referer til i sin kronikk, da de blant annet ser bort fra en nylig publisert meta-analyse av effekten av antidepressiva på individnivå som er både betydelig større og metodisk bedre (7) enn meta-analysen til Fournier et al. (6). Gibbons et al. (7) inkluderte 41 studier gjort på fluoxetine (SSRI) og venlafaxine (SNRI) med totalt 9185 pasienter. I kontrast til Fournier el al. (6) finner ikke Gibbons et al. (7) at alvorlighetsgraden av depresjon modererer behandlingseffekten av antidepressiva, slik at pasienter med mild til moderat depresjon har like godt utbytte av medikamentell behandling som pasienter med alvorligere symptomer.
Effekten av antidepressiva kan altså se ut til å være dårligere enn tidligere antatt, blant annet grunnet publikasjonsbias, men det er ikke nødvendigvis gitt at antidepressiva ikke har bedre effekt enn placebo for milde til moderate depressive symptomer. Vaaler og Fasmer sin presentasjon av effekten av antidepressiva fremstår som ensidig og lite nyansert.
Dessuten, Vaaler og Fasmer skriver ingenting om hvilke behandlingsalternativ de mener er å foretrekke. Men i intervju med både NTB og Adressa fremhever Vaaler blant annet psykologisk behandling som et alternativ. Hvis vi skal tilstrebe kunnskapsbasert praksis bør vi imidlertid stille samme krav til psykoterapiforskning som til medikamentell behandlingsforskning.
For det første er effekten av psykologisk og medikamentell behandling av depresjon tilnærmet identisk, og kombinasjonsbehandling har bedre effekt enn monoterapi (8). Videre, på samme måte som noen studier indikerer at medikamentell behandling har bedre effekt ved alvorlig depresjon sammenlignet med mild til moderat depresjon, tyder foreløpig forskning på at også psykologisk behandling har bedre effekt ved alvorlig depresjon sammenlignet med mild til moderat depresjon (8). Det er for øvrig også verdt å merke seg at en helt fersk meta-analyse av studier som sammenligner psykologisk behandling med pille-placebo finner tilnærmet den samme effektstørrelsen (g = 0.25) som studier som sammenligner antidepressiva med placebo (9). Psykologisk behandling for depresjon ser altså ikke ut til å ha bedre effekt enn medikamentell behandling, som begge har en liten, men viktig, effekt utover placebo.
Mens bruken av legemidler i vesentlig grad er regulert av legemiddelmyndighetene, er psykologisk behandling i vesentlig grad uregulert. Det er altfor liten kontroll eller regulering av om pasienter blir tilbudt psykologisk behandling som faktisk har empirisk støtte. Tvert i mot, foreliggende forskning tyder på at de fleste pasienter ikke tilbys empirisk støttet psykologisk behandling, og i de tilfellene hvor dette blir tilbudt er ofte behandlingen suboptimal (10).
For det andre er også effekten av psykologisk behandling for depresjon sannsynligvis overestimert grunnet både publikasjonsbias (11; men se også 12) og metodisk dårlig behandlingsforskning (13). En vesentlig forskjell mellom medikamentell behandlingsforskning og psykoterapiforskning, er at all medikamentell behandlingsforskning skal rapporteres til myndighetsorgan, som FDA og Legemiddelverket. Ved å få tilgang til alle kliniske studier på antidepressiva innmeldt til myndighetsorgan, kan man altså få et noenlunde sikkert estimat av faktisk behandlingseffekt uavhengig av publikasjonsbias (5). Grunnet den dårlige reguleringen av psykoterapiforskning vil det være vanskeligere å få like sikre estimat av behandlingseffekt for psykologisk behandling (4). I tillegg er det verdt å merke seg at for eksempel GlaxoSmithKline nylig har sluttet seg til kampanjen «All Trials» som innebærer en forpliktelse til å gjøre alle kliniske data tilgjengelig, noe som vil kunne føre til sikrere estimat av både behandlingseffekt og negative bieffekter. Liknende tiltak for psykoterapiforskning og annen behandlingsforskning er ikke-eksisterende.
Vaaler og Fasmer viser også til Papanikolaou et al. (14) og skriver at «[d]et er en ubalanse mellom vektlegging av positive og negative effekter» (s. 428) i medikamentell behandlingsforskning. Det Vaaler og Fasmer unnlater å fortelle er at Papanikolaou et al. (14) fant at det en betydelig større grad av forsømmelse i rapportering av negative effekter for ikke-medikamentelle behandlingsalternativer sammenlignet med medikamentell behandling. Vi trenger økt fokus på negative effekter av medikamentell behandling, men dette gjelder i like stor grad ikke-medikamentelle behandlingstilnærminger hvor vurdering av negative sideeffekter er tilnærmet fraværende. Dette til tross for at vi etter hvert har en del kunnskap om at også psykologisk behandling kan ha negative effekter (15-17).
Sist men ikke minst er det viktig å påpeke at intellektuelle og økonomiske interessekonflikter også påvirker psykoterapiforskning (18, 19), på samme måte som for medikamentell behandlingsforskning. Behovet for replikasjonsstudier gjennomført av uavhengige forskergrupper er altså like presserende for psykoterapiforskning som for medikamentell behandlingsforskning.
Vaaler og Fasmer sin kronikk bør kunne stimulere til en faglig viktig debatt. Samtidig er det viktig å være klar over at i det minste deler av deres argumentasjon fremstår som ensidig og dårlig nyansert. Bunnlinjen er at den antatte effekten av både medikamentell og psykologisk behandling for depresjon er overestimert i forhold til det som ofte påberopes og at vi har et stort forbedringspotensial når det gjelder å bedre effekten av både medikamentell og psykologisk behandling av depresjon spesifikt og psykiske lidelser generelt.
Mennesker med psykiske helseplager fortjener å få god og balansert informasjon om effekten av ulike behandlingsalternativ for psykiske lidelser for å kunne ta informerte valg om egen helse. Vaaler og Fasmer sin kronikk, med påfølgende presseoppslag, bidrar i begrenset grad til dette.
Referanser
1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.
2. Horder J, Matthews P, Waldmann R. Placebo, prozac and PLoS: significant lessons for psychopharmacology. J Psychopharmacol 2011; 25: 1277-88.
3. Fountoulakis KN, Möller H-J. Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data. The International Journal of Neuropsychopharmacology 2011; 14: 405-12.
4. Turner EH, Rosenthal R. Efficacy of antidepressants. BMJ 2008; 336: 516-7.
5. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. The New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-60.
6. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD et al. Antidepressant drug effects and depression severity: A patient-level meta-analysis. JAMA: Journal of the American Medical Association 2010; 303: 47-53.
7. Gibbons RD, Hur K, Brown CH et al. Benefits from antidepressants: Synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. JAMA Psychiatry 2012; 69: 572-9.
8. Cuijpers P, Andersson G, Donker T et al. Psychological treatment of depression: Results of a series of meta-analyses. Nordic Journal of Psychiatry 2011; 65: 354-64.
9. Cuijpers P, Turner EH, Mohr DC et al. Comparison of psychotherapies for adult depression to pill placebo control groups: A meta-analysis. Psychol Med in press.
10. Shafran R, Clark DM, Fairburn CG et al. Mind the gap: Improving the dissemination of CBT. Behav Res Ther 2009; 47: 902-9.
11. Cuijpers P, Smit F, Bohlmeijer E et al. Efficacy of cognitive–behavioural therapy and other psychological treatments for adult depression: meta-analytic study of publication bias. The British Journal of Psychiatry 2010; 196: 173-8.
12. Niemeyer H, Musch J, Pietrowsky R. Publication bias in meta-analyses of the efficacy of psychotherapeutic interventions for depression. J Consult Clin Psychol 2013; 81: 58-74.
13. Cuijpers P, van Straten A, Bohlmeijer E et al. The effects of psychotherapy for adult depression are overestimated: A meta-analysis of study quality and effect size. Psychological Medicine: A Journal of Research in Psychiatry and the Allied Sciences 2010; 40: 211-23.
14. Papanikolaou PN, Churchill R, Wahlbeck K et al. Safety reporting in randomized trials of mental health interventions. The American Journal of Psychiatry 2004; 161: 1692-7.
15. Barlow DH. Negative effects from psychological treatments: A perspective. Am Psychol 2010; 65: 13-20.
16. Lilienfeld SO. Psychological treatments that cause harm. Perspectives on Psychological Science 2007; 2: 53-70.
17. Berk M, Parker G. The elephant on the couch: Side-effects of psychotherapy. Aust N Z J Psychiatry 2009; 43: 787-94.
18. Munder T, Flückiger C, Gerger H et al. Is the allegiance effect an epiphenomenon of true efficacy differences between treatments? A meta-analysis. Journal of Counseling Psychology 2012; 59: 631-7.
19. Munder T, Gerger H, Trelle S et al. Testing the allegiance bias hypothesis: A meta-analysis. Psychotherapy Research 2011; 21: 670-84.
